Существуют два важных вопроса, на которые необходимо ответить при оценке клинических исследований. Доверяю ли я представленным данным? Могу ли я использовать результаты при лечении моих пациентов? Авиценна (980-1037 гг.), ученый и философ с Ближнего Востока, еще почти 1000 лет назад подчеркивал основополагающее значение обобщаемости (внешней валидности) клинических исследований. Он считал, что испытание лекарств должно включать в себя воспроизводимые наблюдения за двумя противоположными событиями (случай и контроль). Более того, опыт должен проводиться на людях, так как испытание лекарств на львах или лошадях не может дать сведений об их влиянии на человека. С того времени был разработан оптимальный научный метод: рандомизированное двойное слепое клиническое исследование.

Внутренняя достоверность связана с ограничением смещения, что достигается соответствующим дизайном, проведением исследования, анализом и презентацией результатов. Большие успехи в дизайне исследования были достигнуты с помощью методов, которые позволяют избежать смещения, вызванного отбором больных. В 1662 г. ван Гельмонт из Фландрии предложил бросать жребий, чтобы решить, какие больные будут подвергаться кровопусканию, а какие - нет. В 1753 г. Линд из Англии провел свое знаменитое исследование лечения цинги у моряков. Он проводил шесть вмешательств в шести группах, по два моряка в каждой. Земмельвейс из Вены в 1840-х годах использовал статистику родов у беременных женщин в сравнении со временем, когда они получали акушерскую или врачебную помощь. В середине XIX века Бэлфур исследовал профилактический эффект белладонны при скарлатине, назначая мальчикам по списку по очереди белладонну или оставляя их без лечения. В 1896 г. Фибигер из Дании в проспективном исследовании назначал пациентам с дифтерией антидифтерийную сыворотку или не назначал ее, в зависимости от дня госпитализации. Эти достижения подготовили использование рандомизированных клинических исследований в ХХ веке. Начиная с 1948 г., Медицинский исследовательский совет дает четкие рекомендации по составлению расписания рандомизированных испытаний.

Параллельно предпринимались попытки по контролю информационного смещения. В 1794 г. после слепого опроса больных французские ученые перестали считать, что животный магнетизм может улучшить состояние больного. В 1800 г. Хейгарт из Бата опроверг эффективности металлических приспособлений при ревматизме и установил, что подобный эффект дают и деревянные приспособления. В США в 1884 г. Пьерс и Джастров в психофизиологических экспериментах надевали на больных маски и использовали рандомизацию с помощью колоды карт.

В клиническом исследовании также важно избегать случайной ошибки. Даже небольшое преимущество одного вмешательства перед другим может иметь значение. Учитывая такие исходы, как смерть, будет нереалистичным надеяться на высокую эффективность вмешательств. Поэтому исследования должны быть большими. Маленькие исследования подвергаются большому риску ошибок I типа (неравное распределение прогностических факторов) и II типа. В течение ХХ века все больше стали применяться статистические методы, что способствовало улучшению понимания этих вопросов.

Внешняя валидность (обобщаемость) результатов исследования для повседневной практики связана с подбором больных, режимами вмешательств и используемых исходов. Рандомизированные клинические исследования могут иметь низкую обобщаемость, обычно из-за подбора больных. Тем не менее, рандомизированное исследование при правильном использовании лучше всего позволяет оценить эффект вмешательства, это важно и для будущих пациентов. Когда некоторые исследователи изучают слишком узко определенную группу больных, или некоторые клиницисты слишком широко переносят результаты на другие группы больных, это не является проблемами самого рандомизированного исследования.