Эволюция методов гормональной терапии эндометриоза

История научного поиска наиболее оптимальных консервативных методов лнечения эндометриоза насчитывает уже немало десятилетий. Еще в первой половине прошлого века было замечено, что патогенетической основой терапии этого заболевания является временное угнетение циклической функции яичников с одновременным уменьшением секреции эстрадиола, что в свою очередь способствует подавлению очагов эндометриоза.
В 1940 году впервые был применен эстрогенный препарат диэтилстильбэстрол по схеме увеличения дозы с 1 мг в день до 400 мг. Курс подобного лечения растягивался на 3-9 месяцев. В результате отмечались довольно заметные клинические результаты, связанные с облегчением болевого синдрома, у некоторых больных даже имело место полное регрессирование симптомов заболевания. Однако дальнейшие исследования и клинические наблюдения выявили весьма серьезные последствия у больных, подвергшихся лечению этим препаратом. Отмечалась гиперплазия эндометрия с частыми интенсивными кровотечениями, даже требующими переливания крови, увеличение массы тела, нагрубание молочных желез, повышение риска тромбозов и даже нарушения строения половых органов у новорожденных, матери которых принимали диэтилстильбэстрол. Всё это привело к необходимости искать новые подходы к гормональной терапии эндометриоза.
Спустя десятилетие, в 50-х годах, ученые обратили внимание на андрогены, начали применять их в клинической практике. Наибольшее распространение получил метилтестостерон, который назначался курсом по 10 мг ежедневно в течение месяца, а далее по 5 мг в течение 2-3 месяцев. На первых порах была отмечена достаточно высокая клиническая эффективность препаратов этой группы: дисменорея и диспареуния прекращались у 80% больных. Кроме того, гистологическое исследование биоптатов эндометрия и эндометриоидных очагов не выявляло изменения их структуры. Однако отдаленные побочные эффекты, такие как гипертрихоз, увеличение клитора, огрубение голоса вынудили ученых ограничить их применение. Было также установлено, что прекращение приема препаратов данной группы вызывает неизменный рецидив заболевания.
В конце 50-х годов появилась идея применения для лечения эндометриоза комбинированных оральных контрацептивов. Механизм их действия основан на подавлении выделения гонадотропных гормонов гипофизом, замедление синтеза эстрогенов в яичниках и прекращении по этой причине пролиферативных процессов в эндометрии. Использование этих препаратов в течение длительного времени - до 12 месяцев - обычно приводит к инволюции и атрофии железистого эпителия эндометрия, стромальный же компонент подвергается при этом децидуальной трансформации - состояние "псевдобеременности". Вначале применялись препараты первого поколения в высоких дозировках, что часто приводило к развитию галактореи, повышению свертываемости крови. Наблюдались также отеки, тошнота, увеличение массы тела, кровотечения. Это заставило обратиться к низкодозированным препаратам, что существенно снизило побочные эффекты, сохраняя при этом достаточную клиническую эффективность. К этой группе можно отнести препараты мерсилон, логест, новинет, регулон, силест.
В середине 70-х годов арсенал противоэндометриоидных средств пополнился прогестагенами, которые не содержали эстрогенного компонента, чем отличаются от комбинированных оральных контрацептивов. Сущность терапевтического эффекта этих препаратов заключается в торможении овуляции в яичниках и децидуальной трансформации с последующим некрозом и абсорбцией в очагах эндометриоза. Гистологическое исследование при этом выявляет децидуализацию стромы, железистую атрофию, снижение васкуляризации и на этом фоне некроз клеток.
Наиболее известными в этой группе являются медроксипрогестерона ацетат или депо-провера, дериваты 19-нортестостерона, ретропрогестерон (Дюфастон) и др. Преимущества прогестагенов связаны с тем, что они эффективно уменьшают болевой синдром и вызывают активную регрессию очагов. Однако, опять-таки, эти препараты обладают целым рядом побочных эффектов: здесь могут быть и маточные кровотечения, и нагрубание молочных желез, а самое существенное - увеличение массы тела на фоне снижения липопротеидов высокой плотности, что повышает риск атеросклероза.
Следует отметить, что современный препарат этой группы - Дюфастон - не воздействует на липидный обмен и не изменяет показателей свертывающей системы крови, в отличие от препаратов этой группы первого поколения. Он применяется по 30 мг в день с 5 по 25 день менструального цикла или в непрерывном режиме в течение шести месяцев.
Еще в 1961 году был синтезирован препарат Даназол - производное от 17-альфа-этинил-тестостерона. Но только спустя 15 лет началось его клиническое использование. Лечение основано на подавлении овуляторного выброса гонадотропных гормонов гипофиза, блокаде яичниковых рецепторов эстрадиола, прогестерона и андрогенов. На этом фоне происходит уплотнение стромы, регрессия желез и существенное снижение митотической активности клеток в очагах эндометриоза. Прекращение лечения вызывает рецидив заболевания примерно у 50% больных. Гипоэстрогения и андрогенизация провоцируют нежелательные побочные эффекты: увеличение массы тела, гипоплазию молочных желез, приливы жара, сальность кожи, гирсутизм, снижение тембра голоса.
В 80-х годах появляется препарат Гестринон, который является производным 19-норстероидов. Он блокирует овуляторный пик, уменьшает уровень эстрогенов и повышает содержание тестостерона. Препарат местно воздействует на эндометрий, снижая его клеточную активность, и подавляет эндометриоидные очаги. Средняя терапевтическая доза составляет 2,5 мг 2 раза в неделю в течение 6-9 месяцев. Препарат также не лишен побочных эффектов: провоцирует приливы жара, гипергидроз, нарушения сна, а зачастую и увеличение массы тела.
Новый этап в лечении эндометриоза наметился в начале 80-х годов, когда были синтезированы агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Эти препараты вызывают стойкую блокаду рецепторов передней доли гипофиза, снижается секреция ФСГ и ЛГ, уменьшается продукция половых стероидов. При этом существенно атрофируются эндометриоидные гетеротопии.
Эти препараты различаются по способу введения: эндоназальная форма, ежедневные подкожные инъекции трипторелина (декапептил-дейли), применяется также депо-форма - гозерилин, трипторелин и др. Преимуществом этих препаратов является пролонгированное действие. Для поддержания необходимой концентрации в крови достаточно одной инъекции препарата в месяц. Эти препараты обладают достаточной клинической эффективностью и практически не снижают качества жизни пациенток. Побочные эффекты, типичные для гипоэстрогений, наблюдаются у 6-11% женщин.
На сегодняшний день наибольшей эффективностью обладают прогестагены, антигестагены и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. У определенной части больных целесообразно применение гестагенов.
К сожалению, само по себе консервативное лечение не дает окончательного излечения, и атрофические изменения эндометриоидных очагов бывают обратимы.
Поэтому на первом этапе лечения эндометриоза должно базироваться на хирургическом удалении гетеротопий. На втором этапе показана гормональная терапия, направленная на предотвращение попадания клеток эндометрия в брюшную полость.
Дооперационное гормональное лечение получило неоднозначную оценку среди специалистов, поскольку, с одной стороны, уменьшая очаги, облегчает их удаление, но, с другой стороны может, существенно смазывая клиническую картину, препятствовать полному и радикальному удалению патологических очагов, приводя к рецидивам. Поэтому более целесообразно широкое применение гормональной терапии в послеоперационном периоде.

Н.Ф. ГУБАНОВА, обозреватель.