Лимфопролиферативные заболевания.

Лимфопролиферативные заболевания являются наиболее обширной областью гематологии. По месту своего первичного возникновения они могут быть поделены на две большие группы. Если лимфопролиферативные заболевания возникают в костном мозге, то речь обычно идет о лейкозах. В том случае, если опухоли появляются вне костного мозга, в лимфоидной ткани, то они обозначаются термином "лимфома", причем такие опухоли могут локализоваться в печени, толстой кишке, головном мозге. Когда лимфома сопровождается колонизацией костного мозга опухолевыми клетками, такое явление обозначается термином "лимфома с лейкемизацией".
Классифицировать лимфопролиферативные заболевания достаточно сложно, поскольку необходимо учитывать морфологические, иммунофенотипические и молекулярногенетические признаки, характерные для каждого отдельного заболевания. Поэтому для упрощения понимания лимфопролиферативные заболевания относят к трем основным группам: В-клеточные лимфопролиферативные заболевания, Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания, лимфогранулематоз или болезнь Ходжкина. Первые две группы, исключая В- и Т-клеточные лейкозы, входят в общую группу под названием "неходжкинские лимфомы".
Неходжкинские лимфомы составляют, в свою очередь, группу неопластических заболеваний, берущих свое начало из иммунной системы. В результате иммунологических, цитологических и молекулярных исследований удалось выделить субтипы лимфом, которые отличаются по клиническому течению, ответом на лечение и прогнозом. При этом выживаемость в случае благоприятного прогноза может быть достаточно длительной - до 10-20 лет, в случае неблагоприятного прогноза она может не достигать и года. Это может зависеть от стадии дифференцировки клеток, из которых опухоль состоит, а также характера роста вовлеченного лимфоузла (фолликулярный или диффузный).
К сожалению, до сих пор остается неясной этиология лимфом. При этом в качестве факторов, провоцирующих рост этих заболеваний, рассматриваются традиционно ионизирующая радиация, химические канцерогены, неблагоприятные условия окружающей среды. В ряде случаев прослеживается выраженная корреляция между воздействием вируса и опухолевым ростом. В частности, эта связь подтверждается в 95% случаев у детей, больных эндемической африканской лимфомой Беркитта, одновременно инфицированных вирусом Эпштейн-Барра.
Под действием обозначенных этиологических факторов клетки иммунной системы могут подвергаться злокачественной трансформации, причем на любом этапе дифференцировки. Эти клетки размножаются и создают клон клеток как бы застывших на определенной стадии созревания. В патогенезе этих заболеваний особую роль играют онкогены. К примеру, для большинства В-клеточных опухолей характерно усиление экспрессии клеточного протоонкогена c-myc. Он имеет решающее значение для перехода лимфоцитов, а возможно и других клеток из состояния покоя в последующие фазы клеточного цикла. При неопластических В-лимфопролиферативных заболеваниях злокачественные клетки в результате реципрокной транслокации участков хромосом, содержащих локус c-myc, экспрессируют высокий уровень белка c-myc. Считается, что следствием такой транслокации является нарушение нормальных механизмов проявления активности гена c-myc, в результате чего клетка постоянно получает сигнал к делению. Вообще для большинства лимфом и лейкозов характерны поломки хромосом, при которых происходят транслокации генов, расположенных вблизи локусов, кодирующих иммуноглобулины в В-клетках или антигенсвязывающие рецепторы в Т-клетках, однако далеко не всегда в эти поломки вовлечены гены c-myc.
При всех этих обстоятельствах, однако, только лишь одной транслокации хромосомного материала, вызванной нарушением регуляции экспрессии c-myc, недостаточно для злокачественной трансформации. Она лишь открывает путь неопластическому процессу. И необходимо, как минимум, наличие еще одного неблагоприятного фактора, который приводит к окончательному становлению автономной пролиферации клеток (опухоли).
На следующих этапах патологического процесса опухолевые клетки могут подавлять развитие аналогичных нормальных клеток, одновременно с этим вызывая иммунологическую недостаточность или иммунодефицитное состояние. Более того, у подобных больных могут развиваться иммунные реакции, обусловленные продукцией антител, направленных против антигенов собственных тканей. Это наглядно подтверждается случаями развития иммунной гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопении у больных с лимфомами. Может также развиваться парциальная красно-клеточная аплазия, связанная с тем, что при лимфоме могут вырабатываться антитела, направленные против эритроцитарных предшественников в костном мозге, что приводит к полной гибели этих клеток. Это обстоятельство влечет за собой развитие недостаточности костномозгового кроветворения с развитием цитопении периферической крови. Рост опухолевых узлов дезорганизует деятельность близлежащих органов, а накопление опухолевой массы постепенно приводит к кахексии.
Врач-гематолог, диагностирующий такие заболевания, должен помнить, что клинические проявления при лимфоме не могут служить основанием для вывода о степени злокачественности опухоли. Это связано с тем, что опухоли из незрелых клеток могут давать гораздо более выраженную клиническую симптоматику и, наоборот, опухоли, состоящие из зрелых клеток, могут давать менее выраженную клиническую симптоматику.
В дебюте заболевания, как правило, очень мала специфичность симптомов заболевания. У больного может не быть никаких субъективных ощущений, и обнаружение опухоли может быть выявлено случайно при осмотре. Общая симптоматика проявляется в виде слабости, повышенной утомляемости, снижении массы тела. При этом достаточно патогномоничными для развития лимфопролиферативной опухоли является триада признаков: ночные проливные поты, немотивированный кожный зуд и плохая переносимость укусов кровососущих насекомых. Иногда один или ряд симптомов из триады могут на несколько лет опережать развитие самой опухоли.
Иммунодефицитное состояние провоцирует присоединение бактериальных и вирусных инфекций, которые наиболее часто вызывают развитие острой пневмонии, инфекцию мочевых путей или герпеса.
В отношении картины крови - отклонений почти не наблюдается. Если нет иммунного разрушения клеток, то показатели красной крови, как правило, в норме, таков же и уровень тромбоцитов. Иногда проявляется умеренный лейкоцитоз, связанный с увеличением количества зрелых лимфоцитов. Часто у таких больных наблюдается эозинофилия.
При распространении опухоли на костный мозг в аспирате определяются клетки, морфологически схожие с клетками первичного очага лимфомы.
Со временем вследствие недостаточности костномозгового кроветворения развивается цитопения периферической крови.
В плане диагностики исходной точкой является обнаружение немотивированного увеличения лимфатического узла и тщательное исследование морфологического субстрата опухоли.
По распространению пораженных лимфатических узлов определяют стадию заболевания. При увеличении одной группы лимфатических узлов устанавливают I стадию заболевания, увеличение двух и более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы - II стадия. Увеличение двух и более групп лимфоузлов по разные стороны диафрагмы - III стадия. С поражением внутренних органов связана IV стадия. Некоторые исследователи выделяют V стадию болезни, когда опухолевыми клетками поражается костный мозг. Эта стадия и носит название "лимфома с лейкемизацией".
С введением в практику моноклональных антител появилась возможность классифицировать лимфоидные злокачественные новообразования, исходя из иммунологического фенотипа опухолевых клеток.
В последние полтора десятилетия для диагностики лимфопролиферативных опухолей используют молекулярногенетический метод исследования перестройки генов. Перестройка генов иммуноглобулинов является неотъемлемым и уникальным этапом в развитии В-лимфоцитов и не наблюдается в других клетках. Подобное исследование позволяет достоверно установить принадлежность опухолевых клеток к В-клеткам. Для диагностики лимфопролиферативных опухолей Т-клеточного происхождения также используется исследование реаранжировки генов, кодирующих рецепторы Т-лимфоцитов.
Несмотря на то что в теоретическом отношении отечественные ученые-представители гематологической школы, основанной еще И.А. Кассирским, не уступают своим зарубежным коллегам, практическое воплощение этих знаний остается на уровне двадцатилетней давности. Мы можем проводить лишь достаточно упрощенный вариант диагностики неходжкинских лимфом, ранжируя их по степени злокачественности: лимфомы из незрелых клеток (лимфобластов) - высокая степень злокачественности; лимфомы из клеток промежуточной зрелости (пролимфоцитов) - промежуточная степень злокачественности; лимфомы из зрелых клеток (лимфоцитов) - низкая степень злокачественности.
На сегодняшний день терапия лимфом основывается на точной верификации подварианта опухоли. Уже упомянутая упрощенная схема диагностики лимфом, формирующая лишь "групповой" диагноз, существенно ухудшает возможности оказания помощи больному.
Определение нозологического типа и стадии заболевания является основой составления программ полихимиотерапии и лучевой терапии. Используются цитостатические средства: циклофосфан, рубомицин, винкристин, преднизолон и некоторые другие препараты. Хорошие результаты дает интенсивная химиотерапия с последующей трансплантацией костного мозга, заготовленного у больного до проведения интенсивного лечения. Но такой подход целесообразен в случаях отсутствия лейкемизации. Применяется также аллогенная трансплантация костного мозга.
В конечном счете, успешное лечение лимфом требует слаженной работы многих специалистов, привлечения наукоемких и ресурсоемких технологий. Основываясь на точном морфологическом диагнозе, такое лечение может продлить и сохранить жизнь больным. Но такие подходы требуют значительных ресурсных вложений в здравоохранение.

Н.Ф. ГУБАНОВА, обозреватель.