| Мексидол в интенсивной терапии у больных с синдромом полиорганной недостаточности. |
|
Е. В. Верижникова, И. И. Шоломов, Л. М. Дорошенко, кабинет клинической фармакологии ММУ "1-я городская клиническая больница", г. Саратов В основе критического состояния (КС) лежат расстройства клеточного метаболизма, нарушения функциональной активности биологических мембран и дефекты ответа клетки на нормальные медиаторные сигналы (Зильбер А. П., 1997). Развитие мультиорганной дисрегуляции определяется исходным функциональным уровнем органа и способностью органа противостоять гипоксическому повреждению состоянием собственного кровотока и микроциркуляции. В настоящее время хорошо известно, что в ответ на выраженную гипоксическую агрессию развивается активация процесса свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) с формированием синдрома липидной пероксидации (Владимиров Ю. А., Арчаков А. И., 1972). Любое критическое состояние сопровождается дезинтеграцией деятельности мозга, нарушением нейротрансмиттерной системы своих функциональных возможностей, в силу срыва ауторегуляции мозгового кровотока. Выраженные церебральные расстройства во многом определяют развитие у больных с критическими состояниями (КС) синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) в результате утраты мозгом регуляторно-трофических влияний на соматическую сферу. Верно и обратное утверждение - динамика и тяжесть системных нарушений на фоне хронической гипоксической агрессии с манифестацией синдрома липидной периксидации влияет на глубину поражения структур головного мозга. Пусковым моментом для биоэнергетической недостаточности мозга, нарушения структуры и функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при критических состояниях и высвобождении возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамат, аспартат) и вазоактивных субстанций (аденозин, ионы кальция, калия, углекислота) служит гипоксия, как следствие неадекватности мозгового кровотока. Каскад постгипоксических нарушений прямо коррелирует со степенью снижения мозгового кровотока. Мозговой кровоток (МК) у больных в критическом состоянии, как правило, снижается, что связано с системной гипотензией гемодинамического или метаболического генеза. Ишемия (снижение МК) усиливает цитотоксический отек мозга, развиваются тяжелые нарушения ауторегуляции, вазомоторный паралич на фоне нарастающего лактоацидоза. Изменение состояния гематоэнцефалического барьера, эндогенная интоксикация формирует "биохимическую травму мозга" на фоне развившейся полиорганной дисфункции. При утрате ауторегуляции МК не обеспечивает кислородных потребностей нейронов и степень снижения церебрального метаболизма может отражать тяжесть повреждения мозга (Бобринская И. Г., Иминова Х. М., 2002, Царенко С. В., 2003, Царенко С. В., Крылов В. В., 2000). Экспериментальными исследованиями последних 15 лет установлена роль нарушенного ионного гомеостаза кальция в развитии гипоксически-ишемического поражения ткани (Биленко М. В., 1989, Крыжановский Г. Н., 1989, Святов И. С., Шилов А. М., 1996). Увеличение внутриклеточного содержания иона кальция служит пусковым механизмом мембраноповреждающих реакций в клетке, способствует распаду липидов, освобождению жирных кислот и, прежде всего арахидоновой кислоты, процесс окисления которой приводит к накоплению простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов - мощных вазоконстрикторных метаболитов. Нарушение обмена кальция в гладкомышечных клетках сосудов провоцирует церебральную дисциркуляцию. Основой функциональной и структурной полноценности клетки является энергетический гомеостаз. Если выработка АТФ в энергосинтезирующих процессах происходит в соответствии с активностью энергопотребляющих систем, то клетка, ткань, орган или организм адаптируются к окружающей среде. В случае воздействия чрезмерного раздражителя, уровень АТФ падает до критических величин, а энергодефицит потенцирует каскад реакций, включающих в себя вход кальция в клетку, активацию мембранных фосфолипаз и процессов ПОЛ, разобщение дыхания и фосфорилирования и, в конечном счете, гибель клетки (Биленко М. В., 1989, Крыжановский Г. Н., 1989, Рубин В. И., Захарова Н. Б.,1983). Патологические изменения структуры и функции клеточных мембран, имеющие место при активации ПОЛ в результате действия гипоксического фактора, развиваются вторично и являются универсальными инициаторами дисциркуляторных нарушений в органах и тканях на фоне формирующегося синдрома липидной периксидации (Одинак М. М., Вознюк И. А., 2001, 2002). Гипоксическая энцефалопатия, как правило, проявляется в остром периоде развития патологического процесса у больных с КС и связана с тяжелой кровопотерей, гипотонией, респираторными расстройствами. Токсико-метаболическая энцефалопатия формируется в более поздние сроки (4 - 7 сутки) и обусловлена снижением темпа биоэнергетических реакций на фоне полиорганной дисфункции. Основные направления фармакологической коррекции при КС могут быть представлены как недифференцированная интенсивная терапия и дифференцированная церебро-цито-протекция. Недифференцированная интенсивная терапия коматозного состояния включает: 1. Поддержание нормального объема циркулирующей крови в соответствии с патореологическим синдромом; 2. Обеспечение адекватной респираторной поддержки; 3. Оптимизацию микроциркуляции с целью профилактики развития функционально-метаболических нарушений органов и систем. Задачей дифференцированной нейро-цито-протекторной терапии энцефалопатии постгипоксического и токсико-метаболического генеза у больных с СПОН является предупреждение гибели нейронов, поддержание биоэнергетических процессов в головном мозге, мембранопротектирование (создание антиоксидантного фона) с целью сохранения структурной целостности ГЭБ и профилактики прогрессирования синдрома липидной пероксидации и синдрома мультиорганной дисрегуляции. Целью клинического исследования послужило изучение эффективности комбинированной нейропротекторной фармакокоррекции, включенной в комплекс интенсивной терапии больных с КС с развитием постгипоксической и токсико-метаболической энцефалопатии. Проведено клиническое наблюдение, обследование и лечение 46 больных с энцефалопатией, сопровождающей СПОН в результате КС различного генеза. Комплексное клинико-неврологическое и параклиническое лабораторное обследование больных включало анализ динамики состояния сознания по шкале Glasgow, оценку общесоматического статуса по системе APACHE II, неврологического статуса, метаболический мониторинг с исследованием показателей КОС, содержания ионов К+, Na+, Cl - в сыворотке крови, концентрации общего гемоглобина, сахара крови, показателей состояния системы гемостаза, уровня билирубина, мочевины, креатинина в крови, протеинограммы. Аппаратурно-инструментальное обследование включало компьютерную томографию, транскраниальную допплерографию, электоэнцефалографию. Комбинированная фармакотерапия основной группы больных (31 человек) включала назначение препарата Мексидол в качестве антиоксидантного фона и нейротрофических средств (табл. 1). Контрольную группу составили 15 пациентов со сходной тяжестью энцефалопатии на фоне СПОН, которым проводили стандартную базовую инфузионно-коррегирующую, реопротекторную, антикоагулянтную терапию без создания антиоксидантного фона и акцента на ноотропную и нейротрофическую метаболическую терапию. Таблица 1.Фармакотерапия энцефалопатии у больных с критическим состоянием
Выбор в качестве антиоксидантного фона препарата Мексидол обусловлен его оригинальной химической структурой и фармакодинамикой, реализующейся как на центральном, так и на периферическом уровнях. Мексидол отнесен к классу антигипоксантов и антиоксидантов, является производным 3-оксипиридина, структурным аналогом витамина В6, имеет в химическом составе метаболит цикла трикарбоновых кислот - сукцинат, является фактически "дублером" эндогенных биоэнегретических реакций организма в условиях гипоксического стресса. Мексидол, как антигипоксант, оптимизирует аэробный гликолиз и реакции цикла Кребса, повышает энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, увеличивает содержание в головном мозге дофамина, оптимизирует синаптическую нейротрансмиссию, что обеспечивает препарату ноотропный и вегетотропный эффекты. Мексидол отнесен к классу антиоксидантов за счет способности ингибировать перекисное окисление липидов и активизировать систему супероксиддисмутазы, что и обеспечивает основной мембранопротекторный эффект препарата на клеточном уровне. Препарат обладает антиагрегантными свойствами, стабилизирует мембраны эритроцитов и тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, обеспечивает эффект реооптимизации. Основные фармакологические эффекты Мексидола представлены в виде схемы 1. Схема 1.Основные фармакологические эффекты Мексидола
Эффективность представленной терапии оценивали на основании сравнения исходного состояния, на 1-е сутки, 4-е сутки лечения и на 9-10-е сутки пребывания больного в ОРИТ N1. Проведенное клиническое исследование позволило оценить терапевтическое действие комбинированной нейропротекторной фармакокоррекции, включенной в комплекс интенсивной терапии больных с КС с развитием постгипоксической и токсико-метаболической энцефалопатии на фоне мультиорганной дисфункции. Динамика клинического состояния больных основной и контрольной групп по оценке тяжести соматического статуса пациентов по системе APACHE II представлена в таблице 2. Таблица 2. Динамика состояния тяжести больных с КС на фоне мультиорганной дисфункции (по системе APACHE II в баллах).
Установлено, что использование Мексидола в качестве антиоксидантного фона приводило к более быстрому снижению тяжести соматического состояния пациентов по системе APACHE II. Максимальный регресс тяжести состояния достигали за счет нормализации КОС, восстановления уровня К+ и Nа+ сыворотки крови, как косвенных показателей состояния проницаемости биологических мембран. В основной группе, с созданием антиоксидантного фона препаратом Мексидол и подключением комбинированной нейропротекторной фармакокоррекции к стандартной интенсивной терапии, имела место более быстрая активация корковых функций - восстановление сознания и ослабление неврологической симптоматики. При этом в основной группе наблюдали снижение летальности на 10-14 сутки до 31,7% по сравнению с группой контроля - 48,3%. Таким образом, элементы острой церебральной недостаточности сопровождают различные виды критических состояний. В основе энцефалопатии у больных с СПОН лежат гипоксические и токсико-метаболические нарушения, приводящие к функциональной и структурной дезадаптации головного мозга, срыву ауторегуляции мозгового кровотока и дезинтеграции регуляторно-трофического контроля соматической сферы с развитием синдрома липидной пероксидации на фоне как острой, так и хронической гипоксической агрессии, что, в свою очередь, поддерживает мультиорганную дисфункцию. На современном этапе фармакологическая нейро-цито-протекция у больных в критическом состоянии с признаками мультиорганной дисрегуляции не является полностью разработанной и удовлетворяющей своими результатами. Немаловажным компонентом терапии является фармакоэкономический аспект. Кабинетом клинической фармакологии ММУ "1-я городская клиническая больница" разработана фармакоэкономическая мини-программа нейропротективной терапии больных в критическом состоянии с формирующимся СПОН в остром периоде. Фармакоэкономическое исследование проводили с использованием метода анализа миниминизации стоимости (cost miniminization analisis) с учетом цен препаратов и предметов ме дицинского обеспечения на фар мацевтическом рынке г. Саратова. В целях оптимизации дифференцированной индивидуальной интенсивной терапии КС с СПОН и постгипоксической энцефалопатией, представляется перспективным и патогенетически оправданным введение в комплекс медикаментозной коррекции препарата Мексидол - антиоксиданта и мембраностабилизатора в суточной дозе 300 - 400 мг на фоне фармакологических средств нейротрофического типа действия. Таблица 3.Программа нейропротективной терапии
ЛИТЕРАТУРА
РЕЗЮМЕ
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||